在線塵埃粒子監(jiān)測系統(tǒng)潔凈室大氣中無菌生產(chǎn)塵埃粒子濃度在臨界區(qū)域連續(xù)監(jiān)測。

    本文介紹的藥劑制造潔凈室環(huán)境的要求，并在在線塵埃粒子監(jiān)測系統(tǒng)塵埃粒子計數(shù)器布置和原理的安裝位置，并提出了以確定監(jiān)測點采樣頭的位置處安裝由風(fēng)險評估的建議的試驗方法。

    為了滿足GMP標(biāo)準(zhǔn)的潔凈室藥品生產(chǎn)水平必須符合相應(yīng)的要求。因此，這些無菌生產(chǎn)環(huán)境要求嚴(yán)格的監(jiān)控，確保生產(chǎn)過程的對照。鍵監(jiān)控所需環(huán)境中安裝的灰塵顆粒，所述系統(tǒng)包括一個一般的監(jiān)控系統(tǒng)：控制接口，該控制裝置中，顆粒計數(shù)器，氣管，真空系統(tǒng)和軟件。

    在每個鍵區(qū)配備了顆粒計數(shù)器，用于由計算機工作站的每個區(qū)域的連續(xù)監(jiān)測指令激勵樣本的連續(xù)測量，傳遞到計算機工作站的監(jiān)控數(shù)據(jù)，計算機接收這些數(shù)據(jù)可以顯示，并發(fā)出給操作員的報告通過。

    塵埃粒子在線動態(tài)監(jiān)測地點，選擇的數(shù)量應(yīng)該根據(jù)覆蓋所有關(guān)鍵領(lǐng)域需要進行風(fēng)險評估研究。

    規(guī)則1粒子監(jiān)測

   全部采用無菌藥品和生物制品的無菌處理必須遵循良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）的最新版本。

    210和211在這些規(guī)范被美國食品和藥物管理局（FDA）的聯(lián)邦法規(guī)的21碼（21 CFR）開發(fā)的美國部分。

    在歐盟通過歐盟，附錄1中的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范制定這些規(guī)范“無菌產(chǎn)品。”

    ISO提出的ISO / TC209潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境統(tǒng)計委員會14644-1潔凈室污染水平清晰度/國際標(biāo)準(zhǔn)分類。

    制藥公司的產(chǎn)品必須的藥品市場和最終用戶發(fā)布之前，證明每個步驟是符合規(guī)定執(zhí)行。

    為了滿足要求，需要確保在受控環(huán)境中生產(chǎn)的產(chǎn)品。建立潔凈室主要用于污染控制，減少了生產(chǎn)環(huán)境的潛在變化，潔凈室設(shè)計必須符合清潔要求，包括達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)“靜態(tài)”和“動態(tài)”。

GMP規(guī)范要求，而對于微生物和非微生物污染，這些環(huán)境必須嚴(yán)格監(jiān)控，以確保在當(dāng)前環(huán)境條件和連續(xù)能見度的完整性，減少顆粒或加工成可能的產(chǎn)品或材料的存在的微生物污染的風(fēng)險。

    第2階段的三個測量潔凈室顆粒計數(shù)

（1）內(nèi)置：服務(wù)連接和服務(wù)功能齊全的房，但設(shè)施內(nèi)沒有生產(chǎn)設(shè)施和人員。

（2）靜態(tài)：所有連接的條件，服務(wù)，設(shè)備已安裝完畢，并在約定的方式運行，但沒有人員在場。

（3）動態(tài)：所有設(shè)備已安裝完畢，并以發(fā)展的形式運行中，存在人員指定數(shù)量，并制定流程工作。

    3.重點地區(qū)

    無菌操作區(qū)的起始材料是重要的，由于裸產(chǎn)品很容易受到污染，且不能隨后在直接接觸的容器進行滅菌。

    為了保持產(chǎn)品的無菌性，無菌環(huán)境（例如，設(shè)備被放置，填充）控制并維持在適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量水平是必需的。

FDA建議，在關(guān)鍵區(qū)域空氣潔凈度確認(rèn)測量應(yīng)暴露的最大潛在風(fēng)險密封位置的產(chǎn)品，容器和包裝消毒。顆粒計數(shù)采樣頭應(yīng)放置在該樣品的最顯著位置。它應(yīng)定期在每個生產(chǎn)周期進行監(jiān)控。

    美國食品藥品管理局推薦的，非微生物粒子監(jiān)測器使用遙控計數(shù)系統(tǒng)。這些系統(tǒng)可以收集更全面的數(shù)據(jù)，并產(chǎn)生比便攜式顆粒計數(shù)器損傷小。

粒子測量是基于使用離散空氣顆粒計數(shù)器測量顆粒的大于濃度或等于指定的顆粒大小。用于測量??類A的顆粒集中區(qū)域的連續(xù)測量系統(tǒng)中的應(yīng)用，B類，還建議在周圍區(qū)域。對于常規(guī)試驗，類A的總樣品體積和??不小于1立方米類B區(qū)。

   4.監(jiān)測安裝選擇模擬測試點

實際生產(chǎn)過程中（如藥物填充）的模擬中，每一個取樣點的測量結(jié)果在所述選定的臨界區(qū)域中的候選顆粒，該顆粒計數(shù)器的安裝位置，以確定所述采樣頭。

首先靜態(tài)模擬測試，證明了一個生產(chǎn)（灌裝）模擬測試合格的堿性環(huán)境下進行。

然后，生產(chǎn)的動態(tài)模擬試驗中，將所生成的支援?dāng)?shù)據(jù)，塵埃顆粒最終確定每個關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的取樣點

   4.1確定關(guān)鍵領(lǐng)域

   列在制造的??無菌藥物或無菌容器容易露出面積的高風(fēng)險區(qū)域（類A或B）。監(jiān)測其中顆粒計數(shù)器，其原因為根據(jù)實際生產(chǎn)過程進行詳細(xì)的分析來選擇的點的位置。

其中A是一種高風(fēng)險區(qū)域級別操作區(qū)域，如：填充區(qū)，和桶區(qū)域和放置無菌橡膠塞配合或與無菌制劑直接接觸連接操作區(qū)中打開包裝容器時，應(yīng)具有單向操作流動臺（套）的區(qū)域保護環(huán)境的狀態(tài)。

   B類，并且高風(fēng)險區(qū)域A類干凈的背景區(qū)域通常被配置無菌灌裝操作的位置。 B類，如果區(qū)域需要粒子監(jiān)測系統(tǒng)，這取決于顯著區(qū)域和B類類別的區(qū)域之間分區(qū)是否。

代替鍵區(qū)的（C或d）不需要的灰塵顆粒的連續(xù)監(jiān)測。 C和d水平區(qū)域是指較低重要度的潔凈區(qū)的無菌藥品生產(chǎn)工藝步驟。因為這些地區(qū)是低風(fēng)險區(qū)域，定期監(jiān)測可以通過使用便攜式粒子計數(shù)器來完成。

    在空氣中的灰塵粒子1的各級中國2010版GMP附錄的表1中的預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)。

    4.2靜態(tài)模擬測試

    靜態(tài)模擬測試都要進行模擬動態(tài)過程進行的測試，以確認(rèn)顆粒的環(huán)境的重點區(qū)域的范圍內(nèi)的電平是內(nèi)指定之前。如果測試數(shù)據(jù)顯示，在區(qū)域環(huán)境顆粒水平應(yīng)（套）的水平，這表明該區(qū)域環(huán)境已被污染，首先要模擬之前解決環(huán)境污染的問題，在生產(chǎn)過程中。

在靜態(tài)的環(huán)境中，分別在每個略高于25厘米關(guān)鍵區(qū)域中心，每分鐘的連續(xù)采集100L便攜式粒子計數(shù)器的采樣流量為10分鐘，用中國2010版GMP要求的附錄1的最終結(jié)果比較，如果結(jié)果符合的灰塵顆粒的靜態(tài)環(huán)境在一個靜態(tài)環(huán)境的設(shè)計水平要求點的最大允許數(shù)量，此關(guān)鍵點通過測試。

    當(dāng)確認(rèn)要注意，應(yīng)該使用短的采樣管便攜式塵埃粒子計數(shù)器，以避免灰塵顆粒沉降≥5.0μm長樣品管中。

    4.3動態(tài)生產(chǎn)模擬試驗

    確定候選點建議參考以下原則：

（1）ISO 14644-1規(guī)范：單向流潔凈室，取樣口的氣流方向的應(yīng)對;對于非單向流潔凈室，應(yīng)達(dá)取樣口，以采樣速率的采樣端口應(yīng)盡可能接近腔室的氣體流率;

（2）GMP原則：采樣頭應(yīng)靠近產(chǎn)品安裝，并在工作高度露出;

（3）取樣位置不會影響生產(chǎn)設(shè)備的正常操作中，當(dāng)生產(chǎn)過程中不影響一個人的正常運行，以避免影響信道流;

（4）樣本位置本身的產(chǎn)品不會滴落或引起大的粒子計數(shù)的錯誤，從而導(dǎo)致測量數(shù)據(jù)超過限制值，并且不會損壞顆粒傳感器;

（5）采樣位置應(yīng)具有安裝的可能性;

（6）在地平線鍵上方選擇的采樣位置，不超過從關(guān)鍵點30厘米，如果特殊的化學(xué)液體飛濺或溢出，導(dǎo)致生產(chǎn)狀況數(shù)據(jù)的下模擬結(jié)果測量的位置超過標(biāo)準(zhǔn)電平區(qū)域中，可是的垂直距離的限制放寬，但不超過50cm;

（7）應(yīng)避免把在一個位置，立即將容器通過樣品上方，以避免在容器中并且產(chǎn)生的湍流空氣上述不足。

確定所有候選點的條件下之后，模擬生產(chǎn)環(huán)境中，每分鐘用于在與臨界取樣流速各候選區(qū)中的每個采樣點10分鐘，并且采樣的數(shù)據(jù)記錄的灰塵顆粒的所有點100L便攜式顆粒計數(shù)器。

多個在同一區(qū)域候選樣本點的結(jié)果進行比較，以確定高風(fēng)險監(jiān)控點，由此確定采樣頭的灰塵顆粒監(jiān)測點安裝位置的終點。

    結(jié)論

    本文通過確定潔凈室在線塵埃粒子監(jiān)測系統(tǒng)采樣粒子計數(shù)器頭的安裝位置描述評估風(fēng)險的方法。

首先，確定無菌生產(chǎn)車間潔凈室的關(guān)鍵領(lǐng)域按照生產(chǎn)流程，標(biāo)識了生產(chǎn)過程中可以很容易地與高風(fēng)險區(qū)域受到污染。

  那么對于靜態(tài)模擬試驗各高風(fēng)險區(qū)域，證實了其清潔線區(qū)域一級應(yīng)保持，而且沒有環(huán)境污染的證明。

最后，在每一個生產(chǎn)的動態(tài)模擬試驗的高風(fēng)險領(lǐng)域的幾個候選點的選擇，選擇最好的環(huán)境差不多，即監(jiān)測點的高風(fēng)險，這將決定一個粒子的最終位置高風(fēng)險領(lǐng)域采樣頭的計數(shù)器。

用于提供一系列所選監(jiān)測站點數(shù)據(jù)載體的測試方法中，選定的灰塵顆粒代表監(jiān)測點，通過連續(xù)的在線監(jiān)測系統(tǒng)，該反應(yīng)可以是環(huán)境的優(yōu)選潔凈室真實狀態(tài)，降低了游離的細(xì)菌的藥物和生物制品是顆粒或微生物污染的風(fēng)險。